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药物与蛋白质之间的相互作用机理非常复杂，因此开发一种能够准确测定DPI的高效计算方法是一个巨大的挑战。目前预测DPI的计算方法分为三类：基于对接的方法、基于网络的方法和基于学习的方法。基于对接的方法通常使用分子动力学模拟来重建蛋白质与药物在空间中的接触关系。这些方法旨在寻找药物分子蛋白质结合口袋内的最佳结合位置(Gschwend等人，1996；LED和Caflisch，2018)。然而，它们需要精确的蛋白质3D结构，这是很难获得的，而一些蛋白质甚至没有3D结构(Liu和Altman，2015；Mizianty等人，2014；Zhang等人，2012)。与基于对接的方法不同，基于网络的方法绕过了直接重建他们的联系关系的方法，它基于一些先验的DPI数据，使用“内疚-联想”原则来预测DPI(Ballester和Mitchell，2010；Bleakley和Yamanishi，2009；Ding等人，2014；Durant和McCammon，2011；Luo等人，2017,2019)。关联内疚原则假设，如果一个目标与另一个目标有相似的特征，前一个目标很可能与一种药物相互作用，后者可以直接与后一种目标相互作用(Luo等人，2021年；Wang和Lukasz，2019)。因此，这些方法通常需要构建一个包含现有药物和蛋白质的网络，并计算药物和蛋白质-蛋白质对的相似度分数。然而，“关联内疚”原理依赖于相似性分数的质量，不能轻易地应用于低频率或看不见的蛋白质。此外，“关联内疚”原则并不总是正确的，因为也有一些类似的蛋白质不能与类似的药物相互作用(Maggiora等人，2014年)。最近，随着大量数据的积累，基于学习的方法被成功地应用于DPI预测(Li等人，2020,2022；wan等人，2019；Wang等人，2021；Wang和Zeng，2013；Yuvaraj等人，2021)。基于学习的方法通常将蛋白质序列和药物分子作为DPI预测的输入。与基于网络的方法相比，基于学习的方法主要侧重于通过先验数据学习单个药物-蛋白质对的相互作用机制，而忽略了一些网络层面的信息，即联想内疚原理，这是推断DPI的关键。因此，设计一种将联想负罪感原则引入基于学习的方法中的模式是非常重要和必要的。 |
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药物与蛋白质之间的相互作用机理非常复杂，因此开发一种能够准确测定DPI的高效计算方法是一个巨大的挑战。目前预测DPI的计算方法分为三类：基于对接的方法、基于网络的方法和基于学习的方法。基于对接的方法通常使用分子动力学模拟来重建蛋白质与药物在空间中的接触关系。这些方法旨在寻找药物分子蛋白质结合口袋内的最佳结合位置(Gschwend等人，1996；LED和Caflisch，2018)。然而，它们需要精确的蛋白质3D结构，这是很难获得的，而一些蛋白质甚至没有3D结构(Liu和Altman，2015；Mizianty等人，2014；Zhang等人，2012)。与基于对接的方法不同，基于网络的方法绕过了直接重建他们的联系关系的方法，它基于一些先验的DPI数据，使用“内疚-联想”原则来预测DPI(Ballester和Mitchell，2010；Bleakley和Yamanishi，2009；Ding等人，2014；Durant和McCammon，2011；Luo等人，2017,2019)。关联内疚原则假设，如果一个目标与另一个目标有相似的特征，前一个目标很可能与一种药物相互作用，后者可以直接与后一种目标相互作用(Luo等人，2021年；Wang和Lukasz，2019)。因此，这些方法通常需要构建一个包含现有药物和蛋白质的网络，并计算药物和蛋白质-蛋白质对的相似度分数。然而，“关联内疚”原理依赖于相似性分数的质量，不能轻易地应用于低频率或看不见的蛋白质。此外，“关联内疚”原则并不总是正确的，因为也有一些类似的蛋白质不能与类似的药物相互作用(Maggiora等人，2014年)。最近，随着大量数据的积累，基于学习的方法被成功地应用于DPI预测(Li等人，2020,2022；wan等人，2019；Wang等人，2021；Wang和Zeng，2013；Yuvaraj等人，2021)。基于学习的方法通常将蛋白质序列和药物分子作为DPI预测的输入。与基于网络的方法相比，基于学习的方法主要侧重于通过先验数据学习单个药物-蛋白质对的相互作用机制，而忽略了一些网络层面的信息，即联想内疚原理，这是推断DPI的关键。因此，设计一种将联想负罪感原则引入基于学习的方法中的模式是非常重要和必要的。 |
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在本文中，我们开发了一种深度学习框架BridgeDPI，它同时结合了基于网络的方法和基于学习的方法的优势，来预测DTI。与以前的基于学习的方法相比，我们将蛋白质序列和药物分子引入到有监督的药物-蛋白质关联网络中。该网络提供蛋白质和药物的邻域信息，这使得该模型不仅可以学习药物-蛋白质对的相互作用机制，还可以提供网络级的视角来帮助学习。在构建监督网络的过程中，我们引入了一类称为桥节点的节点。桥节点被设计为连接所有蛋白质或药物，并从网络级角度测量蛋白质/药物之间的关联。从基于网络的角度来看，通过桥梁节点，我们可以从蛋白质到药物获得两种类型的路径：显式路径和隐式路径。如图1所示，考虑到蛋白质-药物对P1-D1，我们可以从P1到桥节点到D1，其中桥节点明确地测量P1和D1之间的相互作用，从而学习相互作用机制来决定是否这对互动。像P1这样的路径将节点桥接到D1被定义为显式路径。从另一个角度来看，我们也可以从P1到桥节点到P2到桥节点到D2到桥节点到D1，桥节点不仅测量蛋白质（即P1-P2）/药物（即D2-D1）之间的关联，还测量蛋白质和药物（即P2-D2）之间的相互作用。这样，P1-P2，P2-D2和D2-D1可以隐式推断P1和D1之间的交互。这种类型的路径是隐式路径。总之，由于桥节点，BridgeDPI不仅学习深度交互机制，而且从网络级角度协助DPI预测。这使得BridgeDPI更全面地掌握特征以执行DPI预测，并且预测结果也更可靠。 |
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在本文中，我们开发了一种深度学习框架BridgeDPI，它同时结合了基于网络的方法和基于学习的方法的优势，来预测DTI。与以前的基于学习的方法相比，我们将蛋白质序列和药物分子引入到有监督的药物-蛋白质关联网络中。该网络提供蛋白质和药物的邻域信息，这使得该模型不仅可以学习药物-蛋白质对的相互作用机制，还可以提供网络级的视角来帮助学习。在构建监督网络的过程中，我们引入了一类称为桥节点的节点。桥节点被设计为连接所有蛋白质或药物，并从网络级角度测量蛋白质/药物之间的关联。从基于网络的角度来看，通过桥梁节点，我们可以从蛋白质到药物获得两种类型的路径：显式路径和隐式路径。如图1所示，考虑到蛋白质-药物对P1-D1，我们可以从P1到桥节点到D1，其中桥节点明确地测量P1和D1之间的相互作用，从而学习相互作用机制来决定是否这对互动。像P1这样的路径将节点桥接到D1被定义为显式路径。从另一个角度来看，我们也可以从P1到桥节点到P2到桥节点到D2到桥节点到D1，桥节点不仅测量蛋白质（即P1-P2）/药物（即D2-D1）之间的关联，还测量蛋白质和药物（即P2-D2）之间的相互作用。这样，P1-P2，P2-D2和D2-D1可以隐式推断P1和D1之间的交互。这种类型的路径是隐式路径。总之，由于桥节点，BridgeDPI不仅学习深度交互机制，而且从网络级角度协助DPI预测。这使得BridgeDPI更全面地掌握特征以执行DPI预测，并且预测结果也更可靠。 |
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我们在四个不同的数据集中提供与其他基线的综合比较结果。与最先进的（SOTA）结果相比，BridgeDPI在BindingDB数据集中实现了97.5%（高1.9%）的接收器操作特性曲线（AUROC）得分下面积，99.5%（高0.7%）在C.ELEGANS数据集中，在人类数据集中高99.0%（高1.1%）。此外，我们使用有用诱饵目录，增强型（DUD-E）数据集作为独立测试集来评估泛化。在BindingDB数据集上训练的BridgeDPI获得77.2%的AUROC分数（高3.2%）。总之，所有结果表明BridgeDPI在预测DPI方面是有效和可靠的。 |
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我们在四个不同的数据集中提供与其他基线的综合比较结果。与最先进的（SOTA）结果相比，BridgeDPI在BindingDB数据集中实现了97.5%（高1.9%）的接收器操作特性曲线（AUROC）得分下面积，99.5%（高0.7%）在C.ELEGANS数据集中，在人类数据集中高99.0%（高1.1%）。此外，我们使用有用诱饵目录，增强型（DUD-E）数据集作为独立测试集来评估泛化。在BindingDB数据集上训练的BridgeDPI获得77.2%的AUROC分数（高3.2%）。总之，所有结果表明BridgeDPI在预测DPI方面是有效和可靠的。 |
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@ -52,12 +53,15 @@ aside: |
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针对DPI预测任务，提出了一种端到端深度学习框架BridgeDPI。整体学习架构如图2所示。BridgeDPI以蛋白质序列和药物微笑(Weininger，1988)为输入，并预测它们的相互作用。它由药物特征提取部分、蛋白质特征提取部分、药物-蛋白质桥图构造部分和分类部分组成。在药物和蛋白质特征提取部分，分别采用了卷积神经网络(CNN)层和前馈网络(FFN)层对药物微笑和蛋白质序列进行特征提取。在药物-蛋白质桥接图的构建部分，引入了一些桥节点来搭建蛋白质和药物之间的桥梁，从而可以使用图神经网络(GNN)来捕捉网络级别的信息来预测DPI。对于分类部分，我们得到GNN后蛋白质和药物图嵌入的元素乘积，然后将其馈入具有S形激活的线性层来预测相互作用。在本节中，我们将描述BridgeDPI中每个组件的详细信息。 |
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针对DPI预测任务，提出了一种端到端深度学习框架BridgeDPI。整体学习架构如图2所示。BridgeDPI以蛋白质序列和药物微笑(Weininger，1988)为输入，并预测它们的相互作用。它由药物特征提取部分、蛋白质特征提取部分、药物-蛋白质桥图构造部分和分类部分组成。在药物和蛋白质特征提取部分，分别采用了卷积神经网络(CNN)层和前馈网络(FFN)层对药物微笑和蛋白质序列进行特征提取。在药物-蛋白质桥接图的构建部分，引入了一些桥节点来搭建蛋白质和药物之间的桥梁，从而可以使用图神经网络(GNN)来捕捉网络级别的信息来预测DPI。对于分类部分，我们得到GNN后蛋白质和药物图嵌入的元素乘积，然后将其馈入具有S形激活的线性层来预测相互作用。在本节中，我们将描述BridgeDPI中每个组件的详细信息。 |
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### 2.2.1 Feature extraction of proteins |
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### 2.2.1 Feature extraction of proteins |
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在将蛋白质送入BridgeDPI之前，我们需要将它们描述为数字载体。为了更好地描述蛋白质序列的性质，我们从局部和全局两个角度对其进行矢量化。对于局部视图，我们使用了一些CNN过滤器来捕捉蛋白质序列中的关键局部模式。首先，用One-Hot码编码蛋白质的主要氨基酸序列。然后，采用一维最大汇集CNN进行局部特征提取。最后，我们用两层模糊神经网络对CNN的输出进行变换，得到蛋白质的最终局部特征。对于全球视角，我们选择蛋白质的k-mer统计作为其全球特征，因为k-mer信息揭示了全球特征的分布，并衡量生物相似性以用于区分(Leslie等人，2004年)。在我们的研究中，我们设置了k？1，2，3，它们分别生成20-(k？1)，400(20？20，k？2)和8000？(20？20？20，k？3)维向量。这些向量被归一化并连接在一起，以从全局角度表示蛋白质。这里，我们放弃了k4，因为它生成的维度太多(16万)，使方法过于复杂，容易导致过拟合和耗时的训练。具体地说，对于长度为Lp的蛋白质I，其最终表示PI 2 Rdh被矢量化为： |
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在将蛋白质送入BridgeDPI之前，我们需要将它们描述为数字载体。为了更好地描述蛋白质序列的性质，我们从局部和全局两个角度对其进行矢量化。对于局部视图，我们使用了一些CNN过滤器来捕捉蛋白质序列中的关键局部模式。首先，用One-Hot码编码蛋白质的主要氨基酸序列。然后，采用一维最大汇集CNN进行局部特征提取。最后，我们用两层模糊神经网络对CNN的输出进行变换，得到蛋白质的最终局部特征。对于全球视角，我们选择蛋白质的k-mer统计作为其全球特征，因为k-mer信息揭示了全球特征的分布，并衡量生物相似性以用于区分(Leslie等人，2004年)。在我们的研究中，我们设置了k？1，2，3，它们分别生成20-(k？1)，400(20？20，k？2)和8000？(20？20？20，k？3)维向量。这些向量被归一化并连接在一起，以从全局角度表示蛋白质。这里，我们放弃了k4，因为它生成的维度太多(16万)，使方法过于复杂，容易导致过拟合和耗时的训练。具体地说，对于长度为Lp的蛋白质I，其最终表示PI 2 Rdh被矢量化为： |
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### 2.2.2 Feature extraction of drugs |
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在代表蛋白质之后，药物分子也需要被矢量化。类似地，我们还从药物分子中提取了局部视图和全局视图的特征。与蛋白质序列不同，药物分子是以原子为节点、以化学键为边的图形。这意味着类k-mer信息的统计不再适用。因此，我们选择了另一种全局视图的表示技术：分子指纹。分子指纹将药物分子编码成一系列二进制数字，其中隐含着一些子结构和拓扑信息(Rogers和Hahn，2010)。至于局部视图的表示，类似于蛋白质，我们也使用了一些CNN。首先，我们将药物的每个原子编码成一个75维的向量，其中包含原子和键的物理化学特征(Ramsundar等人，2019年)。然后，利用极大合并的细胞神经网络从75维向量中提取特征，并将提取的特征送入3层模糊神经网络，得到药物分子的最终局部特征。具体地说，对于具有ld原子的药物j，其最终表示dj 2 rdh定义为： |
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在代表蛋白质之后，药物分子也需要被矢量化。类似地，我们还从药物分子中提取了局部视图和全局视图的特征。与蛋白质序列不同，药物分子是以原子为节点、以化学键为边的图形。这意味着类k-mer信息的统计不再适用。因此，我们选择了另一种全局视图的表示技术：分子指纹。分子指纹将药物分子编码成一系列二进制数字，其中隐含着一些子结构和拓扑信息(Rogers和Hahn，2010)。至于局部视图的表示，类似于蛋白质，我们也使用了一些CNN。首先，我们将药物的每个原子编码成一个75维的向量，其中包含原子和键的物理化学特征(Ramsundar等人，2019年)。然后，利用极大合并的细胞神经网络从75维向量中提取特征，并将提取的特征送入3层模糊神经网络，得到药物分子的最终局部特征。具体地说，对于具有ld原子的药物j，其最终表示dj 2 rdh定义为： |
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### 2.2.3 Bridge graph’s construction |
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### 2.2.3 Bridge graph’s construction |
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在获得蛋白质和药物的最终表示后，下一步是引入网络级信息。为此，我们构造了一个有监督的药物-蛋白质关联网络，称为桥图。具体地说，我们在所构建的网络中引入了一类称为桥节点的节点来监督蛋白质/药物之间的关联以及药物-蛋白质对之间的相互作用。桥节点实际上是PI和DJ空间中的一些dh维向量，它们的关联被定义为它们之间的余弦相似性： |
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在获得蛋白质和药物的最终表示后，下一步是引入网络级信息。为此，我们构造了一个有监督的药物-蛋白质关联网络，称为桥图。具体地说，我们在所构建的网络中引入了一类称为桥节点的节点来监督蛋白质/药物之间的关联以及药物-蛋白质对之间的相互作用。桥节点实际上是PI和DJ空间中的一些dh维向量，它们的关联被定义为它们之间的余弦相似性： |
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